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制药厂清洁室清洁区情形监测种种问题汇总解答

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宣布时间：2024-05-24 11:42

纯化水系统和注射用水系统，用紫外线按期消毒等是否就可以了？若不可，应该用什么要领？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》要求企业应对纯化水、注射用水管道举行洗濯消毒，而没有强制要求消毒的方法要领。紫外线消毒效果的影响因素较多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，不易控制，可作为消毒的辅助手段。

纯化水系统和注射用水的消毒有多重方法，例如：纯化水系统可接纳巴氏消毒或纯蒸汽灭菌，注射用水可接纳纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅仅是辅助的方法，可以延伸消毒周期，但其效果十分有限。

企业可以凭证自身的装备情形以及消毒周期来确定详细的消毒和灭菌方法，并对其举行充分的验证。但一样平常情形下，不建议纯化水系统和注射用水系统仅仅接纳紫外线按期消毒这一种方法。

02

清洁区监控，半球型摄像头每次洗濯清洁不清洁，并且死角洗濯不等，很是不卫生环保，讨教有什好的清洁要领？

答：针对清洁区清洁室专业研爆发产的清洁区专用摄像头，清洁区专用摄像头是维远泰克针对清洁区、无尘车间的特殊使用情形，专门为药厂、电子厂、医院手术室、食物厂等的清洁区/无菌室/无尘车间开发的专用网络摄像头。该摄像头可以无缝嵌入彩钢板装置，纯平圆形外外貌与彩钢板平齐，无卫生死角，易清洁易消毒。该摄像头可对要害工序、要害岗位举行24小时的定点监控。摄像头与维远泰克OPCMES软件团结使用可实现清洁区监测报警事务与视频片断关联。清洁区作为制药企业的生产场合，对情形、着装、职员流动等有严酷的划定和要求。通过单个半球型摄像头无法周全的监控清洁室职员的操作，更无法对主要装备的运行状态、操作历程举行实时定点监控。怎样实现清洁区远程非现场的重点岗位、要害装备的定点实时监控？

要实现清洁区操作间的多点监控，现有手艺条件下，需要增添清洁室的监控摄像头的数目。半球型摄像头装置于天花板，装置位置过高，整理不利便，同时保存卫生死角，加大了清洁室清洁和验收的事情量。

清洁区嵌入式专用摄像头解决了该项难题。清洁区嵌入式专用摄像头装置于清洁区彩钢板墙体上，通过嵌入彩钢板的方法装置，装置高度距离天花板约 40-60cm。该摄像头平面为纯平面板，嵌入彩钢板后，摄像头平面与彩钢板平面平齐，在使用墙擦清洁墙面的同时实现了摄像头的清洁。同时，摄像头的纯平面板零卫生死角，不保存整理不到位的情形。

03

药品生产企业清洁厂房空气清洁度情形参数的监测标准与依据是什么？《药品生产质量治理规范（2010年修订）》未明确划定清洁室的手艺标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对清洁室举行清洁度级别检测确认时应接纳何种标准？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》第四十二条划定："厂房应当有适当的照明、温度、湿度和透风，确保生产和贮存的产品质量以及相关装备性能不会直接或间接地受到影响"。企业应团结产品和工艺特点确定清洁区的温度和湿度规模。

关于清洁室手艺标准，我国有多个国标均有所涉及，如：《医药工业清洁厂房设计规范》（GB50457-2008）、《清洁室施工及验收规范》（GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测要领可参考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等国标。

ISO14644对清洁室的手艺标准也有很强参考意义，另外国家食物药品羁系局药品认证治理中心组织编写的《药品GMP指南》中也列出了一些要求，如换气次数 D级动态标准：6-20次/h；C级动态标准：20-40次/h；B级动态标准：40-60次/h等。

04

规范要求在要害操作中对微生物举行动态监测，浮游菌是否需要在全历程举行动态监测？

答：凭证药品生产质量治理规范附录一无菌药品第十一条划定，应当对微生物举行动态监测，评估无菌生产的微生物状态。监测要领有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和外貌取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当阻止对清洁区造成不良影响。制品批纪录的审核应当包括情形监测的效果。

这里强调的是对无菌生产的情形必需举行动态监测来评估微生物状态，这个动态监测并未要谴责历程举行。药品生产质量治理规范中还划定了"动态取样应当阻止对清洁区造成不良影响"。企业应对接纳的监测要领和程序举行评估。尤其要思量到浮游菌采样历程及相关干预可能会对要害区的气流组织爆发影响。以是，在要害操作中对微生物举行动态监测，浮游菌不需要举行全程动态监测。

05

质料药专用生产装备（简单品种）在举行清洁验证时，是否还需要检测活性因素的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》第一百四十三条划定：清洁要领应当经由验证，证实其清洁的效果，以有用避免污染和交织污染。

清洁验证应当综合思量装备使用情形、所使用的清洁剂和消毒剂、取样要领和位置以及响应的取样接纳率、残留物的性子和限度、残留物磨练要领的迅速度等因素。

简单品种质料药生产历程中专用装备的清洁验证，从危害的角度看，专用设惫亓活性因素残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否保存相关杂质（降解产品、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品的清静性和有用性。

若是为生产简单品种的专用装备，应综合评估质料药（或中心体）在相关设惫亓性子，是否有高活性的杂质爆发、该杂质在本清洁方法下残留的标准能否抵达等。通常情形下，清洁验证需要通过取样检测的方法来证实，不可仅以目测无可见残留为指标。

目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。

06

规范划定"取样区的空气清洁度级别应当与生产要求一致"。怎样明确"与生产要求一致"，是与物料将被使用的生产情形一致照旧与物料自己生产的情形一致？

答：药品生产质量治理规范的完整要求为"第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气清洁度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或接纳其他方法取样，应当能够避免污染或交织污染。"

药品生产质量治理规范的要求是为了控制在取样历程中引入的污染和交织污染危害。从危害角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交织污染的危害，以是取样区的空气清洁度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。

07

非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的清洁级别怎样划分？它们的辅助功效间与其生产操作间的清洁级别一定要相同吗？如操作间是B级配景下的A级，它的辅助间是B级可以吗？

答：关于非最终灭菌小容量注射剂各工艺办法应处于何种清洁级别，药品GMP附录1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级，灌封在B级配景下的A级，可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配料应在B级配景下的A级。无菌药品的生产操作情形可参照该示例举行选择。

应当注重的是，焦点区域的结构应合理，只管镌汰辅助功效间的设置，如必需设置辅助间，应只管镌汰其对焦点区域的影响。辅助间的详细清洁级别应凭证在该房间内举行的操作或所存储物料和用具的特征确定。

答：是否可行，需要思量浓配工序对稀配工序造成的影响是否可被接受，能否可以接纳步伐降低污染和交织污染

08

我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的清洁级别，这是否可行？

的可能性。例如，浓配历程中可能使用大宗物料，有粉尘爆发，可造成污染或交织污染（活性炭的称量、配制等）。企业应思量能否接纳相关步伐，确保将粉尘污染或交织污染的危害降低到可以接受的水平。

09

规范中没有提及"消毒剂轮换"，是否说消毒剂可以不轮换？

答：药品生产质量治理规范附录一无菌药品第四十三条划定："应当凭证操作规程对清洁区举行清洁和消毒。一样平常情形下，所接纳消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替换化学消毒。应当按期举行情形监测，实时发明耐受菌株及污染情形。"

虽然药品生产质量治理规范没有强制划定消毒剂必需轮换使用，但现实上对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是凭证要求举行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对清洁区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企业对情形监测数据统计剖析，进而确定不少于一类的消毒剂怎样使用，最终确保消毒剂在清洁区内的消毒有用性。

10

规范要求清洁区与非清洁区之间、差别级别清洁区之间的压差应当不低于10帕斯卡，若是生产焦点区域为A级，那么从焦点生产区A级到非清洁区是否至少会有40帕斯卡的压差？怎样抵达？

答：是的�？捎勺ㄒ档纳杓圃憾钥掌换低尘傩猩杓�，在此基础上，通过送风量与回风量的合理设置以及差别清洁级别的换气次数的差别来抵达这一要求。

11

相同清洁区差别功效区域之间的压差应当几多合适？无压差可以吗？

答：药品GMP第四十八条划定：清洁区与非清洁区之间、差别级别清洁区之间的压差应当不低于10帕斯卡。须要时，相同清洁度级别的差别功效区域（操作间）之间也应当坚持适当的压差梯度。

在相同级别的清洁区内差别功效区域内举行的操作有爆发交织污染潜在危害或贮存的物料或用具有受到其他功效区域的污染的潜在危害时，应坚持一定的压差，以避免污染和交织污染的爆发。设置相同清洁度级别的差别功效区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值举行周全盘算评估，一样平常可以小于差别清洁级别的压差。同时还应对要害区域的气流组织形式举行研究，以防压差梯度不对理或过大而爆发污染或交织污染。

12

固体制剂车间多品种生产时，除清洁走廊坚持正压避免交织污染以外，是否还需要接纳别的步伐，好比加穿清洁服、设置气锁举行隔离等？

答：企业生产历程中应当尽可能接纳步伐，避免污染和交织污染。《药品生产质量治理规范（2010年修订）》第一百九十七条枚举了数种避免污染和交织污染的步伐，接纳压差控制即是其中之一。

企业接纳何种避免污染和交织污染的步伐，应首先综合思量所生产药品的特征、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和装备多产品共用的危害情形，再凭证危害的级别进一步确定接纳响应的步伐将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应按期检查避免污染和交织污染的步伐并评估其适用性和有用性。

13

清洁厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不中止运行。但厂房不可能不中止生产（尤其如冻干粉针剂车间），讨教能否在不生产历程中设置值班风机或降低风机频率，以坚持相对正压（但达不到10Pa）？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第三十二条划定：在任何运行状态下，清洁区通过适当的送风应当能够确保对周围初级别区域的正压，维持优异的气流偏向，包管有用的净化能力。第三十八条划定：无菌药品生产的清洁区空气净化系统应当坚持一连运行，维持响应的清洁度级别。因故�；俅慰艨掌换低�，应当举行须要的测试，以确认仍能抵达划定的清洁度级别要求。

规范要求清洁厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，主要是指在生产历程的控制，是为了避免在生产历程中由于空气流动爆发的污染和交织污染。在没有产品生产的历程中，企业可接纳如设置值班风机或降低风机频率等坚持相对正压的步伐，并举行危害评估，要有数据证实这种运行方法不会增添因清洁区压差改变而带来的微粒和微生物污染的危害。但一样平常而言，焦点要害区域与差别级别的压差不应小于10Pa。

14

药品GMP划定：口服液和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的袒露工序区域及其直接接触药品的包装质料最终处置惩罚的袒露工序区域，应当参照"无菌药品"附录中D级清洁区的要求设置，企业可凭证产品的标准和特征对该区域接纳适当的微生物监控步伐�？诜烫逯萍脸导渖褰嗲淖呃取⑾村尽⒅行恼镜确巧πЪ涫粲谝┢稧MP划定的袒露工序吗？

答：口服固体制剂车间生产清洁区的走廊、洗濯站、中心站应属于辅助功效区域，只管不属于某个工序，但却是整个口服固体制剂生产历程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中D级清洁区的要求设置，主要取决于企业在生产历程中所接纳的容器及其操作。若是容器是敞口的，或在上述区域中有将容器翻开举行的操作，那么上述区域应参照无菌药品附录中D级清洁区的要求设置。

15

口服固体制剂清洁要求是否必需要抵达D级区的要求？若是只是参照，那在清洁情形测试应遵照何种标准？好比口服中药固体制剂的中药药材破损和提取清膏的情形要求应当是怎样的？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》附录5中药制剂第十三条划定：中药饮片经破损、过筛、混淆后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有优异的透风、除尘等设施，职员、物料收支及生产操作应当参照清洁区治理。因此，中药材在净制后的破损可在非清洁的控制区域内生产。关于中药材经由破损后用于中药提取的，规范没有明确，企业应团结提取工艺举行分析。一样平常情形下此种中药材破损的生产情形并无特殊要求。

附录5中药制剂第十一条划定：中药提取、浓缩、收膏工序宜接纳密闭系统举行操作，并在线举行清洁，以避免污染和交织污染。接纳密闭系统生产的，其操作情形可在非清洁区；接纳敞口方法生产的，其操作情形应当与其制剂配制操作区的清洁度级别相顺应。因此，企业应凭证提取装备的选型、生产操作的方法确定提取的情形是非清洁区照旧清洁区。若是确定应在清洁区生产的，则该清洁区通常应切合D级区的要求。

16

口服固体制剂生产的袒露工序应参照无菌药品附录中D级清洁区的要求设置。讨教其事情服的洗濯需要在D级清洁区吗？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》没有强制在D级区举行事情服的洗濯。为了镌汰悬浮粒子和微生物的污染，企业应团结自身产品情形以及人流、易服设计举行评价，自行决议是否将事情服放在D级清洁区举行洗濯。

17

口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一准时间前开启，并经由验证，该时间段可以抵达自净。这种做法是否切合药品GMP的要求？

答：药品生产质量治理规范要求药品生产企业应当凭证药品品种、生产操作要求及外部情形状态等设置空调净化系统，使生产区有用透风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，包管药品的生产情形切合要求。

企业在对系统举行设计、确认、运行、治理时需要思量多种因素关于生产情形的影响，并不可仅从一、两个方面思量问题。若是企业的空气净化系统接纳所问问题的方法，企业在举行验证时应思量到停运的时间、情形的温湿度、差别季节情形中可能保存的菌种、芽孢等最差条件，并举行充分验证�？掌换低惩Ｔ撕笾匦驴�，无特另外消毒步伐，只纯粹依赖自净时间控制，许多时间容易导致产品微生物污染的危害。

18

我公司准备自己对原水水质举行按期监测，但检测指标不知道怎样确定，是凭证饮用水的国家标准举行检测吗？若是是这样，那我们直接使用都会自来水是否就可以不举行按期检测了？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》第一百条划定：应当对制药用水及原水的水质举行按期监测，并有响应的纪录。

对原水水质按期监测的目的是为了包管制药工艺用水的质量。毋容置疑，企业使用的原水无论是地下水、地表水或市政供水，都应按期监测。若是是饮用水，其检测标准可以参照饮用水的国家标准；若原水并非饮用水，则需要企业自行制订相关标准（应当在厂房设施的DQ阶段建设而成，通过考察原水的质量进而指导纯化水制备的设计）。

同样缘故原由，企业使用都会市政供水也应按期举行检测，从而实时发明原水水质的转变而接纳应对步伐，能够降低纯化水的质量危害。

19

口服固体制剂的清洁区微生物监测也需要动态举行吗？若需要，其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控步伐才是适当的？

答：口服固体制剂的生产一样平常在D级下举行，通常不需要对产品举行动态微生物监控，而应按期对微生物污染的水平举行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。

20

清洁区情形监测的准备和作育能否在生产区内中心控制区举行？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》对中心控制区域和质量控制实验室怎样设置举行了划定：第五十六条　生产区内可设中心控制区域，但中心控制操作不得给药品带来质量危害；第六十三条　质量控制实验室通常应当与生产区脱离。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当相互脱离。

由于药品磨练（包括中心控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会爆发实验后的放弃物，以是中心控制实验室的设置，必需要思量对药品质量的影响。关于情形监测用作育皿的准备和作育能否在生产区内举行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量危害。

由于情形监测所用作育基富含营养因素，容易长菌，如在生产区内配制、准备和作育，会极大增添药品生产历程中的微生物污染危害。因此，不建议在生产区内中心控制区举行清洁区情形监测的准备和作育。

21

我公司清洁厂房每年举行的情形大消毒是接纳臭氧举行，是否需要再增设甲醛熏蒸举行交替使用？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第四十五条划定：须要时，可接纳熏蒸的要领降低清洁区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。

企业是否需要接纳甲醛熏蒸和臭氧交替使用的要领举行情形大消毒，应团结自身工艺类型、品种特点、物料性子等，凭证消毒效果验证和按期的情形监控数据，判断现接纳的消毒方法是否充分。若有须要，应接纳熏蒸的要领降低清洁区内卫生死角的微生物污染。由于甲醛熏蒸的效果要显着强于臭氧。

选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是否会对产品爆发交织污染，应当思量使用后的恢复时间和残留量。企业应当凭证自身现真相形综合评价后自行选择是否举行交替使用。

22

药品GMP要求已清洁的生产装备应当在清洁、干燥的条件下存放。是不是意味着一定要洗濯完毕就马上烘干？接纳空调加大透风干燥方法是否切合此要求？

答：微生物在湿润的状态下极易滋生，已清洁的装备在清洁、干燥条件下存放的目的就是为了降低受到微生物污染的危害。至于已清洁的生产装备是否洗濯完毕后必需连忙烘干，应当接纳何种方法举行干燥，药品GMP中并没有明确的划定。

企业可以接纳任何有用步伐来使装备抵达干燥状态，例如，使用压缩空气吹干等。在大大都情形下，应在洗濯完毕尽快举行干燥，不可在湿润状态下长时间存放，若是湿润状态坚持的时间过长，企业应当证实今生涯时间的合理性。另外，企业在干燥步伐的设计历程中应当思量经济性和可操作性，并避免所用的干燥步伐对已清洁的装备爆发二次污染。

23

我公司有两个生产车间，划分为口服固体制剂和非最终灭菌小容量注射剂。两个车间HVAC系统阻止使用一段时间后，是否都必需对浮游菌、沉降菌举行测试？采样时采样点和采样频率是否必需与验证一致？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第三十八条划定：无菌药品生产的清洁区空气净化系统应当坚持一连运行，维持响应的清洁度级别。因故�；俅慰艨掌换低�，应当举行须要的测试以确认仍能抵达划定的清洁度级别要求。

企业应基于一样平常维护、监测及验证和确认的情形来决议停产后HVAC系统的治理（包括测试的频率），并团结停产中的设施维护治理情形来确定是否需要重新验证。一样平常情形下，无菌产品生产情形应对浮游菌和沉降菌举行监测。关于口服固体制剂车间，可以凭证生产质量治理的现真相形自行划定相关要求。但无论怎样，企业均须确认HVAC系统阻止使用一段时间重新启用后相关区域能够抵达划定的清洁级别要求。

24

我公司的生产是一连举行的，即装备在批与批之间只举行中心清洁，并不是每批之间都举行洗濯（即每批生产之间只举行清�。�，这种方法是否被认可？若是被认可，那么下一批产品的生产日期是否需妥按上一批产品的生产日期制订？

答：药品GMP是药品生产治理和质量控制的基本要求旨在最大限度地降低药品生产历程中污染、交织污染以及混淆、过失等危害，确保一连稳固地生产出切合预定用途和注册要求的药品。

当生产质量稳固，不易被微生物污染且生产环节能够举行有用控制的产品时，思量接纳阶段性的生产方法组织生产。但必需经由周全的评估并制订规范的治理程序，且须完成响应的所有清洁验证事情。应明确划定出一连举行生产的批次和时间，换批次生产时，装备可以只举行中心清洁（如：仅扫除残留在装备外貌的物料并不举行洗濯）。若是生产工艺涉及较强烈的反应或操作条件，前批残留的少量物料(产品)可能爆发降解或蓄积，并可能影响最终制品质量的，则换批次生产时要思量举行彻底清洁，或者经由验证。

总之，接纳阶段性的生产方法组织生产，需要企业团结产品生产情形自行确定，条件就是确保产品不受到生产历程中污染、交织污染等的影响，确保一连稳固地生产出切合预定用途和注册要求的药品。其有用期简直定也遵从牢靠的原则。

25/我公司生产中药注射剂（非最终灭菌小容量注射剂），其浓配工序能否放在D级区？由于制剂所用质料药为非无菌质料（质料药生产级别为D级），思量质料药泉源级别和浓配污染危害大，我们拟将浓配布到D级区，是否可行？

答：《药品生产质量治理规范（2010年修订）》附录一无菌药品中第十三条给出了无菌药品的生产操作情形示例。C级和D级均为无菌药品生产历程中主要水平较低操作办法的清洁区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中，C级可举行：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级可举行：直接接触药品的包装质料、用具的最终洗濯、装配或包装、灭菌。

从物料角度来看，若是品种为富营养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微生物控制角度思量，企业应该将生产的主要工序至少放在C级区。

从工艺和装备角度来看，若是企业接纳密闭水平较高的生产装备，且工艺中有浓配和稀配，浓配的工艺目的是降低所用质料的微生物、微粒、热原（细菌内毒素）等负荷负，则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应至少放在C级。

总之，企业应当凭证产品特征、工艺和装备等因素，综合剖析，最终确定无菌药品生产用清洁区的级别。

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