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通过对制药用水系统的设计与控制，以降卑微生物污染的危害

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宣布时间：2023-05-17 10:36

水源性微生物无处不在，在差别条件下的生涯和生长能力各不相同。因此，失控的水系统可以导致药品微生物污染从而对患者造成危险。需要对水举行净化，以避免与药物或产品配方中的其他因素相互作用，同时还必需对水举行微生物控制和监测，通过对制药用水系统的设计与控制，以降卑微生物污染的危害。

化学和物理清水要领都基于强盛的手艺，在大大都情形下，该手艺可以将污染物水平降低到百万分之一以下。这些要领的检测迅速度在十亿分之一的规模内。

虽然化学剖析通常能很快得出谜底，以确保对问题做出快速反应，但微生物评估通常较慢且不太准确。虽然快速微生物要领正在逐步实验（如ATP生物发光或荧光DNA特异性染料），但大大都制药级用水的微生物评估都依赖于作育要领，这意味着生物负载效果要过几天才华获得（基于相当重视优异的设计原则）。

本文评估了优异设计的一些要求，以及维持制药设施水系统（制药用水系统）有用微生物控制所需的控制步伐。

制药级用水

美国药典（USP）和/或欧洲药典（Ph.Eur.）中界说的制药用水有四个品级：饮用水（USP）、纯化水（USP和Ph.Eur.）、高纯化水（Ph.Eur.）和注射用水（WFI，USP和Eur.）。饮用水是其他品级的起始水；它背面产品直接接触。每个品级都有与生产要领、所需净化水平以及贮存和分派历程有关的微生物问题。

纯化水通常通过反渗透生产，用于非无菌或无热原的配方（即不需要内毒素规范）。用途包括一些口服和外用产品，以及片剂和胶囊的造粒工艺。关于此类药物，关注的是整体生物负载和不保存“不可接受”的微生物：凭证给药途径，这些微生物会对患者造成潜在危险。纯化水也是WFI和制药级清洁蒸汽的质料。凭证欧洲药典的要求，高纯度水用于制备眼科、鼻腔/耳朵、皮肤和其他药物。这种级别的水需要内毒素（每毫升<0.25个内毒素单位[EU]）和生物负载控制（每100毫升<10个菌落形成单位[CFU]）。

WFI是制药行业使用的最高质量的水；它是通过反渗透或蒸馏生产的（自2015年以来，凭证美国药典和欧洲药典）。欧洲药典中划定了生物负荷和内毒素控制要求，即<10 CFU/100 mL（生物负荷）和<0.25 EU/mL（内毒素）。WFI用于制备胃肠外药物、透析和冲洗溶液，以及最高级别清洁室中的清洁试剂。

微生物的问题

对自来水公司或市政政府的饮用水举行监测，以确�；廴疚锼郊岢衷诩榷ǖ那寰脖曜脊婺Ｄ�，并对包括大肠杆菌、肠球菌、铜绿假单胞菌和粪便大肠杆菌在内的微生物举行筛选。在大大都地区，供应给制药厂的水的质量都令人知足。然而，作为一种�；げ椒�，许多药厂选择对水中的大肠杆菌等生物举行检测，作为粪便污染的标记。对现场饮用水举行处置惩罚、软化、净化（凭证要求的品级）和分派。

虽然大大都设计优异的供水系统可以坚持在受控状态，但微生物问题可能会生长。微生物粘附是细菌外貌之间吸引和倾轧的物理化学相互作用平衡的效果。主要问题是当微生物粘附在外貌（如流速差的管道）时，会泛起形成黏液状微生物群落，即生物膜。

生物膜的形成是由于细菌细胞一旦附着，就会渗透一种多糖-卵白质复合物（水合聚合物黏液基质），它使每种细菌都能自我包裹在外貌上；生物膜是随着这些生物的积累而形成的。办法如图1：

（i）单个细胞填充外貌（初始附着）

（ii）不可逆黏附

（iii）爆发了聚合物外物质，附着物

（iv）不可逆转的

（v）生物膜结构的生长和成熟

（vi）随着时间的推移，单个细胞（或细胞团）从生物膜中释放出来

图1：生物膜的形成

这种类型的附着爆发得相对较慢。种种因素会影响这一历程，包括所涉及的细菌类型、情形中细菌种群的巨细及其生长阶段的一连时间。一样平常来说，革兰氏阴性菌更容易形成生物膜，部分缘故原由是细菌细胞（菌毛）上的隶属物使其更容易附着在外貌。外貌电荷是与细菌粘附有关的另一个主要征象。

生物膜中的微生物生长在源头处通常是很快的（图2）。然而，用户概略上的样本通常是零星的，由于随着时间的推移，生物膜的污染以差别的速率脱落。

图2：生物膜形成后，水系统中的微生物数目呈指数级增添

生物膜是水系统特殊关注的问题，由于在水生情形中发明的细菌种群中，革兰氏阴性菌占大大都。别的，这些类型的生物体也会释放内毒素，这是细胞壁的一个组成部分。

制水历程的许多阶段，虽然设计目的是为了镌汰污染，但矛盾地为生物膜的形成创立了条件。一个例子是，通过基质举行深过滤。当水通过过滤器渗透时，微生物被吸附在基质上，形成重大的群落。别的，纯化路径也会创立一系列差别营养富厚的滋生情形。在这个历程的最后，营养物质基本上消耗到很是低的水平，从而爆发了一个极端的情形。这种情形会引发微生物的极端应急反应，使它们更难以被祛除。

关于设计和维护适当的系统，纯化水和WFI的微生物污染危害较低。然而，无论何时检测到微生物（凌驾规范时），都会造成重大危险。

优异的设计原则

虽然制水的差别阶段都可以造成危害，但有许多设计和控制办法可以镌汰微生物的滋生。

（1）阻隔罐（Break tanks）

阻隔罐是微生物定植的第一个区域，它可以避免生产历程中爆发的水重新进入供水系统。饮用水中的微生物附着在水箱的侧面和底部，形成生物膜。从罐中收罗的样品通常切合饮用水的标准，并且不会连忙反应正在积累的生物量。主要预防步伐是按期维护和冲洗。

（2）活性炭吸附床

吸附床基质由细碳组成，在去除低分子量有机物质方面很是有用。它还可以氧化和去除氯等添加剂。它重大的外貌积和营养物质的积累，再加上氯的去除，可以导致微生物的快速定植和增殖。大大都生物体是革兰氏阴性菌，若是它们举行细胞裂解，会是内毒素的泉源�？刂普龉┧低车囊桓鲆Φ闶悄芄话雌谟萌人蛘羝晕酱簿傩邢�，并经常替换。关于新的水系统，消毒应以更高的频率（如每周）最先；凭证微生物负荷的趋势举行审查，随着时间的推移（每月）可以镌汰。评估生物负荷模式需要6个月至1年的数据。

（3）水软化剂

在有硬水的地区，需要使用软化剂来避免对去离子器和反渗透系统的滋扰。当水通过树脂填充柱时，二价钙和镁阳离子被交流为钠离子。然而，树脂基质为潜在的微生物定殖提供了重大的外貌积。消毒和控制步伐，如紫外线和氯气，对坚持水质至关主要。

（4）去离子装置

标准去离子系统由带电树脂柱组成�？梢曰钟糜谘衾胱雍鸵趵胱尤コ�，或者可以使用混淆床系统。去离子的优点是，这些柱可以用1摩尔（M）盐酸和1摩尔（M）氢氧化钠再生，这两者都有强杀灭性。若是再生频率较高，则该柱将坚持在已消毒状态。未消毒的柱子或那些几天以上未再生的柱子与活性炭床保存同样的问题，即细菌生长的危害。

电去离子系统允许一连的柱再生，而不需要添加再生剂。它们易于维护，但也能增进细菌生长。反渗透膜可以过滤掉细菌，但若是维护不当，细菌可能会生长。当细菌细胞壁的碎片破碎时，内毒素可以很容易地穿过反渗透膜。

（5）存储和分派系统

设计不当的贮存和配送系统为微生物的重新定植创立了时机，最终导致产品污染。定植通常很难检测，由于生物膜缓慢而随机地释放污染物（水中的微生物很少成正态漫衍，这意味着在区分出总体趋势之前，微生物的数目可能会随着时间的转变而泛起或消逝）。

（6）储罐

储水箱通常由不锈钢制成。在使用时，确定内部外貌的容量、使用率和洗濯和消毒频率很是主要。按期坚持水周转有助于避免污染；另一方面，周转缓慢会带来更大的潜在污染危害。储罐应透风，以控制水位波动。为了避免外部空气造成微生物污染，透风口应装置疏水性空气过滤器。这种过滤器还用于阻止过滤器梗塞，从而造成真空条件并导致罐体内爆。应按期举行排气过滤器完整性测试（例如，每6个月或12个月举行一次）。

（7）贮存温度

将WFI贮保存循环不锈钢系统中是标准做法，只管有时在对水要求极低矿物质含量时，会使用聚氯乙烯氟化物（PVDF）材质。在65ºC至80ºC的温度下运行的再循环系统是自我消毒的，但需要注重的是，应没有低于65ºC的冷点。纯化水系统可以热或冷。下文将更详细地讨论冷水系统的要害方面。

（8）管道和储罐设计

若是设计不当或维护不当，管道和水箱比水系统的任何其他部分都更有可能受到污染。设计优异的管道的一样平常要求是：

（i）平滑的内外貌。微生物对平滑外貌的粘附不如对粗糙外貌的粘附好，因此耐侵蚀性和阻止群集（氧化铁的形成）很主要（可以通过不锈钢的电抛光来实现）。管道讨论和焊缝也会破损平滑度。

（ii）水箱中的水一连流动和管道中的水快速流动。已经发明，每秒1–2米的流速是令人知足的。这最大限度地镌汰了微生物粘附在外貌（并形成生物膜）的时机。在爆发剪切力的地方，微生物很难粘附在外貌。在水静止的地方，就没有剪切力（剪切力随着流速的增添而增添）。

（iii）阻止水可能坚持障碍的地方（积水区域）。若是支管太长，主管上的湍流无法扰动支管，水可能会障碍在"死角"中（图3）。原则只管镌汰支管的长度。水也可能在阀门中坚持障碍状态，尤其在用水点，如那些不经常使用的阀门。这可以通过卫生或"零死角"阀门来抵消，比其他阀门（如球阀）要好得多。死角的保存将导致生物膜的形成，从而爆发内毒素释放。准确的排水坡度也可以降低污染危害。循环管路应从起点到回路倾斜（"下降"），以确保系统完全可排空。

（iv）阻止走漏。漏水会导致水与外部情形接触，外部情形的细菌可以通过漏水点进入系统。储罐的透风口应配备过滤器，以避免空气撒播的微生物进入。它们甚至可以通过氮气等惰性气体的“包裹”下进入。

（v）高温贮存和分派。只管在上述控制方面举行了最佳实验，但内毒素脱落生物膜的危害被以为具有云云重大的影响，以至于大大都制造商要求贮存和分派温度坚持在65°C以上。若是制造商有足够的数据来证实较低的温度事情正常，则较低的温度也可以接受。

然而，关于大大都药物制剂而言，65°C的温度过高。这意味着用户通常配备有某种形式的冷却机制。应该注重的是，用于此目的的热交流器可能是内毒素和细菌污染的泉源，因此可能抵消高温循环的许多利益。

（vi）在适当的情形下（为了不造成浸出有毒物质的危害），在管道和储罐外貌上使用涂层有助于解决生物污染问题。

图3：设计不良的输水管道，死角

（9）冷水系统

净化水系统通常使用臭氧、紫外线和在线过滤器来限制微生物数目，而不是高温。需要思量的要点是：

（i）臭氧被按期用于消毒。它攻击微生物的外外貌，破损细胞壁和细胞膜。

（ii）紫外线不是消毒剂，虽然它可以降卑微生物的数目。效率取决于路径长度、流速和光源的使用年限。在制药水处置惩罚系统中，最常用来降卑微生物数目的波长是254纳米。紫外线关于催化用作消毒剂臭氧或过氧化氢的剖析也很是有用，只管其功效经常因维护不善或灯故障而削弱。

（iii）过滤器是定植的理想基质，需要仔细监测压差，并经常举行消毒或替换。若是过滤器上形成了生物膜，消毒会杀死生物膜内的大大都微生物，但可能不会去除基质，基质可能会迅速重新定植。别的，种群中保存的高抗性“长期细胞”将不受影响并再生。

（iv）冷水系统通常使用热塑性子料，由于它们比不锈钢（在低温下）遭受的生物污垢更少。用于制作管道的塑料质料通常是聚丙烯或聚偏氟乙烯。

（v）管道工程中的弯曲应尽可能平缓且尽可能少；水龙头的数目应坚持在最小值。任何对水流顺畅的破损都会导致湍流，这为循环微生物粘附在可定植外貌创立更多时机，从而导致生物膜的形成。

（10）供水点

生产区的供水点包括通过运送管道（或管道）将水从循环水回路运送到使用点，运送管道应由合适的无毒质料制成，如聚氯乙烯（PVC）、氯化聚氯乙烯、聚丙烯或聚偏氟乙烯。运送管道应在使用后排水，并按期替换（如每24小时替换一次）；必需小心阻止水槽溅回或气溶胶再次污染。装置新卡套管之前应举行消毒；在使用之前（在划定的时间或给定的水量内）冲洗管道和出口也是常见的。接纳这些步伐是为了阻止在运送历程中对水造成污染。

制药用水系统当泛起过失情形时

水系统控制的损失和微生物污染可能有多种缘故原由，包括树脂老化、过滤器老化、紫外线灯维护不善、维护不当、无法实现有用的热漫衍、走漏（如热交流器）、死管段和水系统刷新（如切断管道）。

有多种选择可用于处置惩罚和改善水质。选择的要领取决于微生物恶化的缘故原由、问题的泉源、所需的水质、待处置惩罚的水量和分派系统的类型。系统设计会影响微生物种群的巨细和扫除能力。死管、通往水龙头的长管道、无法排水的管道和U型弯管也会造成微生物问题。

通常使用四种要领往复除微生物污染：加热、化学物质、过滤或紫外线。处置惩罚时间对每个要领来说都很主要。

如前所述，加热可用于维持在65°C至80°C的热水系统的循环回路中（≥75°C为最佳）。若是这被证实是不敷的，那么应该有过热系统的能力（将温度升高到121°C一小时或更长时间）。

化学处置惩罚（如臭氧、氯、二氧化氯、过氧化氢、过乙酸和氢氧化钠）适用于原水，但也可用于处置惩罚蒸馏、去离子和反渗透爆发的水的分派系统。所用化学品的浓度取决于配水系统中水的位置。例如，若是抵达每升游离氯0.2毫克的最低水平，氯化通常是有用的。接触时间会随着水温顺pH值的转变而转变；0.2mg/L游离氯的典范时间在30到60分钟之间。主要的是，任何添加的化学物质都必需在某个时间去除。

使用0.22微米（μm）多孔过滤器的膜过滤适用于使用量适中且可以坚持一连水循环的情形（即，水一直返回储罐并重新过滤，但抽出使用的水除外）。虽然过滤原理上运行优异，但关于高吞吐量来说，它相对腾贵，由于它们需要按期替换以避免梗塞和“渗透”。因此，使用0.22μm过滤器来控制产品制造用水的污染是不受接待的。过滤器只能在分发历程之前使用。

紫外线辐射（254nm）用于消毒具有优异光学清晰度的水；它在多灯系统的再循环水系统中事情得特殊好。虽然接触时间因剂量和流速而异，但通常在1至10秒的规模内。需要这段时间才华让紫外线穿透水，并与任何保存的细菌接触。

微生物监测

频仍的监测关于验证微生物控制很是主要。这涉及生物负荷评估，通常使用带有膜过滤的微生物计数要领，并选择低营养琼脂（如R2A）作为作育基。在适用的情形下，还建议用鲎试剂举行细菌内毒素检查。在这两种情形下，行动或警戒限值都必需基于验证数据，并且必需设置得足够低，以批注正常操作条件爆发了重大转变。

结论

在制药配水系统中，微生物粘附会引爆发物膜的形成，加剧水的污染，降低饮用水的雅观质量，增添管道的侵蚀率，并通过增添病原体的存活率来降卑微生物清静性。因此，微生物控制是工程师、生产职员和微生物学家关注的问题。

本文概述了水系统的微生物学，并概述了制药级用水的设计、控制和天生。虽然已经讨论了设计和控制的几个方面，但可能最主要的两个方面是阻止积水（这总是污染源），以及在水系统的每个办法都有消毒划定。

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